Yaşlanmayı Tersine Çevirmek Mümkün mü?

Yaşlanmayı tersine çevirme konusunda dönüm noktası olabilecek bir araştırma Cell dergisinde yayımlandı.

Harvard Üniversitesi'nden Dr. David Sinclair ve meslektaşları, 13 yıl süren araştırmalarının sonucunda yaşlanmayı neyin tetiklediği sorusuna yanıt buldular. 

Sinclair ve ekibi, fareleri hızlandırılmış bir zaman çizelgesinde yaşlandırmakla kalmayıp, aynı zamanda bu yaşlanmanın etkilerini tersine çevirerek, hayvanlara gençliğin bazı biyolojik belirtilerini geri kazandırabilmeyi başardılar. 

Yaşlanmanın Bilgi Teorisi'ne göre, yaşlanmanın altında yatan, sadece hasar birikimi değil, hücrelerde kaybolan bilgiden kaynaklanıyor. 

Araştırmaya göre, farelerde epigenetik talimatların yedek kopyasını yeniden başlatmak için hücreleri yeniden başlatmanın bir yolu geliştirildi ve hücreleri yaşlanma yoluna sokan bozuk sinyaller silindi. 

Genç farelerin DNA'sına kırıklar ekleyerek yaşlanmanın epigenom üzerindeki etkilerini taklit ettiler. Sinclair ve ekibi, bu şekilde yaşlandırılan farelerin birkaç hafta içinde değişmeyen diyet,  daha düşük vücut ağırlığı, azalan aktivite ve artan kırılganlık gibi yaşlılık belirtileri göstermeye başladığını belirledi.

Bu araştırmaya göre, kalp hastalığı gibi kronik durumlar ve hatta Alzheimer gibi nörodejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere bir dizi hastalığın, büyük ölçüde bunlara yol açan yaşlanma sürecini tersine çevirerek tedavi edilebileceği anlamına gelebilir. 

"Biyolojik yaşı yansıtan 'epigenetik saat' çalışmaları yapılıyor" 

Makalenin yazarlarından Dr. Vadim Gladyshev ile birlikte yaşlanma üzerine farklı araştırmalar yapan Acıbadem Üniversitesi'nden Dr. Perinur Bozaykut Eker, "Yaşlanma sürecinde gerçekleşen hücre fonksiyonel kaybının birçok genin düzgün çalışmasını engelleyen DNA mutasyonlarının birikmesinden kaynaklandığı düşünülüyordu. Ama bununla birlikte son yıllarda yapılan araştırmalar durumun bundan ibaret olmadığını gösterdi. Yaşlanmaya neden olan sebepler arasında DNA değişikliklerine ek olarak epigenetik faktörler de yer alıyor. Çünkü epigenetik faktörler, bir hücrede genlerin aktif veya inaktif olma durumlarını etkiler. Yani epigenetik faktörler, bir hücrenin operasyon sistemi gibidir. Aynı genetik materyalin farklı şekillerde nasıl kullanılacağını düzenler. Bu konu öyle önemli ki, bilim insanları tarafından yaşlanmanın biyobelirteci olarak biyolojik yaşı yansıtan 'epigenetik saat' oluşturma çalışmaları yapılıyor" dedi.

"Yaşlanma sürecinde epigenetik işlevlerini kaybettikçe fareler yaşlanmaya başladılar"

Yapılan bu çalışmanın önemini vurgulayan Bozaykut Eker, şunları söyledi:

Ekip temelde farelerin DNA'sına geçici ama geri dönüşümü mümkün kırıklar yaratmayı hedefledi. Bu kırılmalar, bizlerin güneş ışığına, kozmik ışınlara maruz kalarak veya belli kimyasallarla temas ederek her gün deneyimlediğimiz ve hücrede tamir mekanizmaları tarafından onarılabilen düşük dereceli kromozom kırılmalarını taklit etti.  Araştırmada yaşlanmanın bu süreçten kaynaklanıp kaynaklanmadığını test etmek için bu kırılmaları hızlandırdılar. Ayrıca kırılmaların DNA'nın  kodlama bölgelerinde yapılmamasını sağlanarak hayvanların mutasyon geliştirmesi engellendi ve böylece DNA'nın epigenetiğini etkiledi. Şimdi burada ilginç bir nokta var. Araştırmacılar, çalışmanın başında epigenetik faktörlerin hücre tamir mekanizmalarını koordine edebildiğini gösterdi. Ama, yaşlanma sürecinde fareler, epigenetik işlevlerini kaybettikçe yaşlı görünmeye ve fiziksel olarak o şekilde davranmaya başladılar. Araştırmacılar yaşlanma ile ilişkili hücresel biyobelirteçlerde de artışları gösterdiler. Ayrıca kas ve kemik hücreleri gibi hücrelerin kimliklerini kaybettiğini ve dokuların fonksiyonlarını azaldığını gösterdiler.

Daha sonra bu araştırmacılar, farelere neden oldukları epigenetik değişikliklerin tersine çeviren bir terapi uyguladılar. Yani bir anlamda aslında hücrelere reset attılar.

Hücrelere kendilerini yeniden programlama talimatı veren 3 geni içeren bu terapi sonucunda farelerin organları ve dokuları genç durumlarına geri döndü. 

"Bazı organları tekrar gençleştirmek ileride mümkün olabilir"

Alzheimer, kardiyovasküler hastalıklar, tip 2 diyabet ve bazı kanser çeşitlerinin yaşlanma ile ilişkili hastalıklar olduğunu vurgulayan Bozaykut Eker, "Yaşa bağlı hastalıkları önlemek ve hatta belki ortadan kaldırmak için yaşlanmayı nasıl kontrol edebileceğimiz konusunda bir dönüm noktası. Ancak bu alanda tıbbi uygulamalar uzakta, daha ileri hayvan ve hücre kapsamlı deneylerin gerektiği gözüküyor. Ama çalışmanın en önemli noktası bildiğimiz klasik yol ile ilaç geliştirmektense yenilenme (rejüvenasyon) yolu ile yaşlı veya hasta birinin bazı organlarını tekrar gençleştirmemin mümkün olabileceğini vurguluyor olması. Haliyle ilgili hastalıklar bu şekilde iyileştirilebilir. Bu sebeple yaşlanma araştırmacıları için, bu konuştuğumuz çalışma yenilenme olgusuyla ilgili somut veriler vermesi, haliyle yaşlanma ve yaşlanmayla ilişkili nörolojik hastalıklar, kalp hastalıkları araştırmaları açısından ilham ve umut veriyor diyebilirim" yorumunda bulundu.  

"DNA'daki kalıcı olmayan ve geri dönüştürülebilir bazı değişikliklere, epigenetik değişimler deniyor"

"Bir organizmanın hem çevre hem de kendi bedeniyle etkileşiminin sonucunda kalıtımsal materyalimiz olan DNA üzerinde değişiklikler meydana gelir" diyen Columbia Üniversitesi'nden Prof. Dr. Çağhan Kızıl, "Bunların en yaygın bilineni kalıcı değişimler dediğimiz mutasyonlar. Ama DNA'mızı bir kitaba benzetirsek bu değişiklikler, harfler ya da kelimelerin değişmesi olarak adlandırılabilir. DNA'daki kalıcı olmayan ve geri dönüştürülebilir bazı değişiklikler ise, epigenetik değişimler deniyor. Bu değişimler DNA'nın çeşitli kimyasal değişimlere maruz kalması ama dizinin aynı kalması olarak betimlenir. Yani örneğin kitaptaki bir cümlenin üzerini kalemle çizmemiz gibi. Eğer siyah kalemle çizersek, kelimeyi okuyamazsınız ama kelime oradadır. Sarı kalemle çizerseniz, kelimeye daha fazla dikkat çekmiş olursunuz ve daha fazla okunmasını sağlarsınız. Yani epigenetik hafıza terimi de organizmadaki tüm bu epigenetik değişimlerin yarattığı duruma verilen bir ad. Kitapta birçok yerin altını üstünü çizmiş olabilirsiniz ve bu kitabı size özel yapar, işte epigenetik hafıza budur ve bir zaman sonra bu çizimleri silerseniz epigenetik hafızayı da değiştirmiş olursunuz, ama kitabın içindeki kelimelerde bir değişiklik yapmamış olursunuz" şeklinde bilgi verdi.  

Yaşlanma mutasyonlarla mı yoksa epigenetik değişikliklerle mi gerçekleşiyor?

Bu iki mekanizmanın da sürece etkisi olduğunu belirten Kızıl, "Yayımlanan makalede farelerde yaptıkları çalışmada, mutasyonlardan çok mutasyon yaratmayan DNA'daki çift sarmal kırılmaların ve bu kırılmaların epigenetik değişimleri tetiklemesi ya da silinmesiyle gerçekleştiğine dair deneysel bir bulguyu paylaştılar. Bu çalışmayla yazarlar, bazı DNA bölgelerindeki epigenetik değişiklikleri silerek ya da oluşturarak yaşlanmayı geri döndürmenin ya da tetiklemenin mümkün olabileceği hipotezine önemli bir bilimsel veri sağlamış oldular. Şimdi bazı değişiklikler silindiğinde beyin, kas, iskelet gibi organlarda yaşlanmaya benzer fizyolojik özelliklerin oluşmaya başladığı makalede belirtiliyor. Yani epigenetik hafızanın belirli şekillerde değişmesi, yaşlanmayı oluşturan etmenlerden biri olabilir olgusu daha net şekilde ortaya koymuş oluyor. Bu çalışmanın önemi buradan kaynaklanıyor" dedi.  

"Bu şimdilik çok deneysel bir hipotez olarak görünüyor"

Kızıl, çalışma ile ilgili sözlerine şunları ekledi:

Yaşlanmanın yavaşlatılması için belli epigenetik değişiklikleri tedavi amaçlı hedefleyebilir, yani belli organlardaki yaşlanma işaretlerini azaltmak için bazı metotlarla dokulardaki epigenetik hafızayı silebilir ya da oluşturabiliriz. Bu şimdilik deneysel bir hipotez olarak görünüyor. Ancak mutasyonlar dışında diğer genetik mekanizmaların da yaşlanmayla ilgili olduğunun öğrenilmesi açısından bu çalışma önem arz ediyor.

"Hayvan modellerinin bazı fizyolojik süreçlerin insandakinden farklı olabilir"

"Yazarların da belirttiği şekilde çalışmanın eksiklikleri de var" diyen Kızıl, sözlerini şöyle sürdürdü:  

Tabii ki bilimsel bir çalışma ve her şeye yanıt bulamıyor. Bunlardan bir tanesi yaşlanma mekanizmalarının hücre temelinde değil, dokuların genel görünümü ve fizyolojisi üzerinden yapılmış olması. Çünkü bu olguyla ilişkilendirilebilen spesifik hücresel mekanizmalar, henüz bu aşamada belli değil. İkinci olarak da bu epigenetik değişikliklerin nasıl gerçekleştiğinin ve bunları oluşturan proteinlerin etkilerine tam olarak bakılmamış olması. Bildiğimiz gibi hayvan modellerinin bazı fizyolojik süreçlerin insandakinden farklı olabilir. Bu nedenle bu makalenin önerdiği hipotezin insan dokularında da denenmesi ve oradaki yansımalarını da ilerideki çalışmalarda göreceğimizi düşünüyorum. Fakat alana önemli bir katkı yapan uzun sürenin sonucunda ortaya çıkmış bir önemli çalışma olarak literatürdeki yerini aldı.

Bilim insanları yaşlanmanın nasıl gerçekleştiğini uzun yıllardır merak ediyorlar ve yaşlanmayı anlamak için yaşlanma sırasında gerçekleşen birçok moleküler olayı gözlemleyerek, bu olayları yaşlanma ile ilişkilendiriyorlar. 

"Yapılan çalışmanın en önemli özelliği yaşlanmaya karşı geliştirilen fare modeli"

Uzun yıllar Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT)'de epigenetik üzerine çalıştıktan sonra şu anda Rome Therapeutics'te araştırmalarını sürdüren Dr. Özgür Öksüz, "Yaşlı hücre DNA'sının zamanla biriken mutasyonlardan dolayı genç hücre DNA'sına göre, daha çok hasarlı olduğunu ve yaşlı hücre DNA'sının histon adını verdiğimiz, DNA paketleyici proteinler tarafından daha az organize edilip, düzenlendiği gözlemlendi. Yani yaşlı hücrelerin DNA'sı hem daha çok mutasyon geçiriyor hem de genetik bilgiye erişimi düzenli olarak kontrol edemiyor" dedi. 

Bu çalışmada, "Yaşlanmanın sebebinin DNA'da gerçekleşen mutasyonlar mı (Genetik değişim) yoksa genetik bilginin aktarılması mı (Epigenetik değişim)?" sorusu soruluyor. 

Öksüz, çalışma hakkında şu yorumda bulundu:

Yaşlanmanın sebebinin, mutasyonlardan çok, genetik bilginin aktarılmasını kontrol eden mekanizmaların doğru çalışmamasından kaynaklı olduğu sonucuna varılıyor. Bu genetik bilgi aktarımını sağlayan mekanizmalara genetik üstü ya da genetik dışı anlamına gelen 'epigenetik' deniliyor. Epigenetik mekanizmalar vücudumuzdaki hücrelerde hangi genlerin aktif, hangilerinin ise, baskılanmış durumda olacağını belirler ve bu şekilde hücrelerin kimliğini belirleyen gen programların oluşmasında ve korunmasında görev alır. Yapılan çalışmanın bana göre en önemli özelliği geliştirilen fare modelidir. Bu fare modelinde, farenin bütün hücrelerine, DNA'yı 20 farklı yerinden kesebilen bir moleküler makas gönderiliyor. Bu makas, farenin günlük hayatı süresince maruz kaldığı DNA kesilmelerini taklit ediyor. Fakat, günlük DNA kesiklerinden farklı olarak DNA üzerinden değişimlere (mutasyonlara) sebep olmuyor. DNA kesildikten hemen sonra, hasar onarıcı faktörler sayesinde eski haline getiriliyor. Fakat, bu DNA kesiklerinin epigenetik bilgiyi kontrol eden faktörleri değiştirildiği gözlemleniyor. Fare 10 ay kadar takip edildikten sonra, hücrelerinde DNA kesiği deneyimlemiş farelerin, moleküler ve fiziksel anlamda daha yaşlı olduğunu gözlemleniyor. Örneğin, fiziksek değişimlerin arasında DNA kesiği olan farelerin (siyah renkli) daha yavaş hareket ettiği ve saçlarında daha çok beyaz olduğu gözlemleniyor. DNA kesiği olan farelerin Genetik bir değişime uğramadığından dolayı, bu farelerin yaşlanmasının epigenetike bağlı olduğu sonucuna varılıyor.

"Bu hipotezin başka çalışmalarla, başka hayvan modelleriyle ve farklı yaklaşımlarla desteklenmesi gerekiyor"

"Bu çalışmanın yaşlanmanın ana sebebi olarak ortaya attığı 'epigenetik değişim' hipotezi oldukça önemli" diyen Öksüz, "Ancak her bilimsel konuda olduğu gibi, bu hipotezin başka çalışmalarla, başka hayvan modelleriyle ve farklı yaklaşımlarla desteklenmesi gerekiyor. Bu konuyla ilgili yapılacak çalışmalar, canlıların yaşam sürelerine etki eden faktörleri açığa çıkaracak ve bu bilgilerin insan yaşam süresine nasıl uygulanabileceği konusunda bize ışık tutacak. Örneğin temel bilim sayesinde keşfedilen ve geliştirilen ve epigenetik faktörleri kontrol eden ilaçlar yaşa bağlı insan hastalıkları dahil olmak üzere birçok hastalık tedavisinde kullanılabilmesi için çalışmalar sürüyor. Bu çalışmalar sayesinde, insanlığın hayal ettiği sağlıklı yaşam süresinin uzatılmasına adım adım daha çok yaklaşıyoruz. Ama tabi ki bunu başarmak için insan biyolojisi ile ilgili daha fazla keşfetmemiz gereken çok şey var" yorumunu yaptı. 

Göz sinirlerini birçok kez gençleştiren Sinclair ve ekibi, buldukları bu yöntemi primatlarda test etmeye başladılar.